DNA的小圈子里含有与癌症相关的癌基因和免疫调节基因，促进癌症的发展。它们出现在从癌前到癌症的转变过程中，斯坦福医学领导的团队说。

根据斯坦福医学院研究人员领导的一项国际研究，违反公认的遗传学定律的DNA小圈是癌症形成的关键驱动因素。

称为染色体外DNA或ecDNA的圆圈通常含有称为癌基因的癌症相关基因。因为它们可以大量存在于细胞中，所以它们提供超强的生长信号，可以覆盖细胞的自然编程。研究人员发现，它们还含有可能抑制免疫系统对新生癌症反应的基因。

先前的研究表明，这些圆圈在人类癌症中广泛存在，但在健康细胞中很少发现，主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞越来越多地搞砸了在每次细胞分裂之前复制其DNA所需的复杂步骤。

但这项新研究表明，即使在癌前细胞中也可以找到roly-poly圆圈 - 它们的存在启动了癌变。研究人员认为，阻断它们的形成，或它们对携带它们的细胞的影响，可能会阻止癌症的发展。

“这项研究对我们理解肿瘤发展中的ecDNA具有深远的影响，”病理学教授Paul Mischel博士说。“它显示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。它对使患者处于危险之中的癌前病变的早期诊断具有影响，并强调了随着治疗的发展而进行早期干预的潜力。

米歇尔是该研究的六位资深作者之一，该研究发表在《自然》杂志上。Howard Chang，医学博士，博士，遗传学和弗吉尼亚教授和D.K.路德维希癌症研究教授，也是资深作者。

其他资深作者包括西雅图弗雷德哈奇森癌症中心的高级科学家托马斯·保尔森博士;儿科助理教授吴思涵，博士，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所助理教授;加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程教授Vineet Bafna博士;剑桥大学癌症预防教授兼早期癌症研究所所长丽贝卡·菲茨杰拉德(Rebecca Fitzgerald)医学博士。

“癌前细胞中含有ecDNA的人患癌症的可能性是其他人的20到30倍，”Chang说。

“这是一个巨大的增长，这意味着我们真的需要注意这一点。因为我们还发现一些ecDNA携带影响免疫系统的基因，这表明它们也可能促进早期免疫逃逸。

重大挑战

破译 ecDNA 在癌症中的作用是 2022 年美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心颁发的四项癌症大挑战之一。启动了“大挑战”计划，旨在将来自世界各地的研究人员聚集在一起，解决对任何一个群体来说都过于艰巨的复杂研究课题。

米歇尔获得了25万美元的奖金，以领导一个国际研究团队来了解更多关于圈子的信息。但首先，他们必须抛弃一些指导该领域近200年的关键遗传原则。

“当我们考虑肿瘤如何在患者中进化并对治疗做出反应时，我们会想到查尔斯达尔文提出的生命分支树，”米歇尔说。

“这个想法是如此强大，以至于研究人员经常对肿瘤多个部分的DNA进行测序，并绘制这些树来了解其进化。如果突变存在于树干及其所有树枝中，我们假设它是肿瘤形成的关键驱动事件;如果它只存在于某些分支中，我们认为它发生在肿瘤发展的后期，可能不是药物开发的良好靶标。

但这些假设取决于这样一种观点，即肿瘤的所有DNA都整齐地包含在染色体上，每次癌细胞分裂时，染色体在子细胞之间均匀分配 - 确保每个新细胞获得每个染色体的一个拷贝，而且只有一个。

相比之下，微小的ecDNA圆圈在分裂细胞中旋转，就像在浴缸排水管中盘旋的气泡一样，并且在新的子细胞之间随意分配。一个人可以得到几乎所有的圆圈;另一个，几乎没有。随着世代的积累，达尔文青睐的进化树开始看起来非常奇怪，带有ecDNA的细胞像随意悬挂的圣诞灯一样洒在树枝之间。

“一些研究人员已经研究了进化树并决定，因为你在这里看到它，但不是在那里，所以ecDNA形成一定是一个晚期事件，在考虑治疗时可能并不重要，”Mischel说。“我们的团队认为这种解释是错误的。

查明原因

为了深入了解这个小圈子，Mischel，Chang和他们的合作者转向癌症发展的一个具体例子 - 患有巴雷特食管疾病的人，当食道下部的细胞被胃酸反流破坏并变得更像肠道内壁细胞而不是健康的食道组织时，就会发生这种情况。

这些人中约有1%患食道癌，难以治疗且死亡率高。由于结果非常差，巴雷特食管患者常规接受内窥镜检查和异常组织活检监测。由于这些频繁的活检，研究人员可以获得在癌症发生之前和之后收集的组织样本。

研究人员评估了ecDNA的患病率，并在剑桥大学或西雅图弗雷德哈奇森癌症中心治疗的近300名巴雷特食道癌或食道癌患者的活检中确定了他们携带的基因，在那里研究了个别患者随着癌症的发展。

他们发现，在早期与晚期食管癌中，ecDNA的患病率从24%增加到43%，这表明DNA环在癌症进展过程中不断形成。更能说明问题的是，他们发现33%的巴雷特食管患者患上食道癌的癌前细胞中有ecDNA。

相比之下，每40个没有患癌症的人中只有一个人有ecDNA细胞，而那个人由于其他原因去世了。

“结论是显着的，”米歇尔说。“我们看到ecDNA可以在这些癌前细胞中出现，如果它在那里，患者就会患上癌症。我们还看到随着癌症的进展，ecDNA的不断形成，表明它有利于癌症的生长。最后，我们看到ecDNA除了癌基因外，还可以包含免疫调节基因。

“如果一个基因携带在ecDNA上，它很可能对癌症很重要，”Chang说。“这些圈子不仅为我们提供了癌症诊断和药物开发的新目标;他们还教会了我们对肿瘤生长的重要意义。

接下来要看什么

研究人员正计划更多地探索ecDNA如何在癌细胞中产生，以及它们如何协同工作以制造驱动癌细胞生长的蛋白质。

他们发现，具有ecDNA的癌症也可能在一种名为p53的蛋白质中发生突变。p53有时被称为“基因组的守护者”，它暂时停止细胞周期，允许细胞在开始分裂之前修复DNA的损伤或突变。

“我们希望更多地了解ecDNA在癌前病变中的前景及其带来的风险，”Mischel说。

“我们还想知道我们是否可以阻止它的形成或活动;如何提高我们检测它们存在的能力;它们如何影响免疫系统;以及是否有新的新疗法的机会。还有很多东西需要学习，我们的团队很高兴能解决所有这些问题。但我们可以肯定的是，这些微小的DNA圈在癌症中非常重要。

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